Zastrzyki na otyłość. Jest wreszcie lek, którego szukamy?

Podczas pandemii wiele osób przybrało na wadze, więc informacja z czołówek zagranicznych serwisów medycznych przyciąga uwagę jak magnes: pojawił się nowy lek na odchudzanie! Zwiastuje rewolucję w podejściu do leczenia przewlekłej otyłości, bo ma pomóc nie tylko osobom, którym trudno schudnąć, ale mógłby być też przydatny przy zapobieganiu tej chorobie. Czy to wymarzona pigułka na otyłość i zapowiedź sukcesu w walce z jednym z najbardziej rozpowszechnionych problemów zdrowotnych naszych czasów?

Ten nowy specyfik, tirzepatyd, nie jest jednak do łykania, bo podaje się go raz na tydzień w podskórnych zastrzykach. Po półtorarocznej kuracji 1250 uczestników badania klinicznego, którzy ważyli ponad 105 kg, straciło średnio po 24 kg, co odpowiada 22,5 proc. redukcji ich masy ciała (w tak samo licznej grupie przyjmującej placebo spadek wagi wyniósł zaledwie 2 kg). Dla tysięcy nieszczęśników, których marzeniem jest szczupła sylwetka, to niesamowite wyniki, bo skuteczność rozmaitych diet i preparatów odchudzających nigdy dotąd nie była tak dobra.

Tajemnica tirzepatydu tkwi w naśladowaniu działania naturalnych hormonów uwalnianych w jelitach po posiłku. Opóźniają opróżnianie żołądka i stymulują w podwzgórzu wrażenie sytości, co z kolei hamuje odczuwanie głodu. Mówiąc inaczej, substancje te informują mózg o tym, że żołądek i jelita są wypełnione, więc należy skończyć posiłek. Nie jest to nowatorskie wykorzystanie w terapii szlaków regulujących apetyt i sprzężeń zwrotnych między układem pokarmowym a ośrodkowym układem nerwowym, bo analogi identycznych hormonów wykorzystywane są już od kilkunastu lat w leczeniu cukrzycy. Są to leki zwane inkretynami, które hamują obumieranie komórek uwalniających insulinę w trzustce, stymulują jej wydzielanie po posiłkach, obniżając jednocześnie poziom glukozy we krwi. Jednak w wypadku tirzepatydu zdecydowano się połączyć w jednej syntetycznej cząsteczce dwa hormony: GLP-1 i GIP. Stąd być może siła działania jest dużo większa.

Młot na otyłych

– I co z tego – wzrusza ramionami prof. Magdalena Olszanecka-Glinianowicz, prezes Polskiego Towarzystwa Badań nad Otyłością. – Przecież szybka i znaczna utrata masy ciała nie jest celem leczenia otyłości! Minęło ponad 20 lat, odkąd zajmuję się tą chorobą, i drażni mnie ten wyścig na procenty – tu 22, tam 15 – bo czy to jest bieg do mety, a idealny lek miałby zmniejszać masę ciała o 100 proc.?

Mówiąc o 15-proc. redukcji, nasza rozmówczyni ma na myśli semaglutyd – inny specyfik wspomagający leczenie otyłości, ale działający w mechanizmie identycznym do tirzepatydu. To analog tylko jednego hormonu inkretynowego, glukagonopodobnego peptydu typu pierwszego (GLP-1). Sprzedawany jest w Stanach Zjednoczonych od połowy 2021 r., ale w Europie zatwierdzono go do stosowania we wspomaganiu leczenia otyłości dwa miesiące temu (tirzepatyd na rejestrację jeszcze czeka).

I choć w materiałach marketingowych okrzyknięto go już game changerem wśród leków na odchudzanie, a nawet bardziej dosłownie "młotem na otyłość", dla prof. Olszaneckiej-Glinianowicz ani to przełom, ani rewolucja: – Przecież ten sam producent sprzedaje od dawna liraglutyd, również długo działający analog GLP-1, dopuszczony do leczenia cukrzycy w 2009 r., a we wspomaganiu leczenia otyłości od 2015 r. Tyle że trzeba go podawać pod skórę codziennie, a semaglutyd raz w tygodniu, co na pewno jest wygodniejsze.

Ponieważ oba leki trafiły do diabetologii, zanim zakończono badania umożliwiające rozszerzenie ich wskazań na leczenie otyłości, co bardziej pomysłowi pacjenci już z nich korzystali, wymuszając na lekarzach tzw. recepty off label, na których można wypisać specyfiki do stosowania we wskazaniach, które nie są jeszcze oficjalnie zatwierdzone w ulotce i tzw. charakterystyce produktu. – Reklamy, które widzieli w internecie, znowu wlały w ich serca nadzieję, a to jest grupa chorych najbardziej wykorzystywana przez sztukmistrzów od marketingu – zwraca uwagę ekspertka. Wystarczy podkreślić, że farmaceutyk przynosi szybką utratę masy ciała (co nawet może być prawdą) i od razu ustawia się po niego kolejka. Moja rozmówczyni chłodzi ten entuzjazm: – Czekam, co będzie za pięć lat! Bo krótkotrwałe efekty można dziś osiągnąć wieloma sposobami, tylko jak długo się utrzymają? Jeśli pacjent z zaburzeniami odżywiania uzyska sporą redukcję wagi, a nie będzie miał przesterowanych neuroprzekaźników w mózgu, które zawiadują szlakami wpływającymi na apetyt, efekty mogą nie być trwałe.

Wygląda na to, że przemysł farmaceutyczny, który raz po raz zasypuje rynek mniej lub bardziej wyrafinowanymi specyfikami dla otyłych, wciąż wyznaje zasadę, która przez ekspertów już dawno została zdyskredytowana: wystarczy kogoś jak najszybciej odchudzić, a nie leczyć jego chorobę (bo wyleczyć, podobnie jak z nadciśnienia czy cukrzycy, też się nie da). Na ten wizualny efekt szczególnie liczą osoby z nadwagą, nie podejrzewając, że producenci specyfików wykazują się większą troską o własny interes niż ich zdrowie – trzeba po prostu wykorzystać jak najkrótszy czas na sprzedaż swojego preparatu, zanim klienci się nim rozczarują. Po pierwsze, z powodu działań niepożądanych (aż 45 proc. przyjmujących semaglutyd odczuwa nudności; może stąd ta szybka utrata wagi, bo jak przy mdłościach mieć apetyt?), po drugie – mogą po dwóch–trzech latach przekonać się, że problem wcale nie zniknął i znów jedzą pod wpływem emocji i wracają do dawnej wagi.

Apetyt na pigułki

Meridia, Isolipan, Fen/phen, Belviq, Acomplia… – długa jest lista farmaceutycznych wynalazków, które wzbudzały ogromne nadzieje na rozwiązanie problemu otyłości. Miały być wygodniejsze niż zalecane w XIX w. lewatywy i bezpieczniejsze niż arszenik czy rekomendowana jeszcze w latach 70. XX w. amfetamina. A jednak i one zniknęły z rynku z powodu działań niepożądanych, gdy wychodziły na jaw ich powiązania z chorobami serca lub nowotworami.

KLIKNIJ W OKŁADKĘ, BY SIĘ PRZENIEŚĆ DO AKTUALNEGO WYDANIA "POLITYKI"

– W przypadku kilku z tych produktów trudno ustalić jednoznaczny związek przyczynowo-skutkowy na przykład z powikłaniami kardiologicznymi, bo otyłość sama w sobie bardzo zwiększa ich ryzyko – mówi prof. Magdalena Olszanecka-Glinianowicz. Selektywne kryteria doboru uczestników do badań poprzedzających decyzję o rejestracji nie dają szansy wychwycić wszystkich niebezpieczeństw, które mogą się pojawić podczas wieloletniej terapii, zwłaszcza gdy po lek sięgają setki tysięcy pacjentów z różnymi innymi problemami zdrowotnymi. Tak jak w przypadku Acomplii, reprezentującej specyfiki zaliczane do rodziny "bantów" (od chemicznej nazwy składnika tego leku – rimonabantu), którą wycofano z aptek po sygnałach o pogłębianiu stanów depresyjnych i nasilonej skłonności do samobójstw. Z kolei Isolipan, zawierający fenfluraminę, oddziaływał na receptory, które obecne są również na zastawkach serca – uszkadzał je, więc musiał polec. Podobnie stało się z Meridią, bardzo popularną jeszcze 15 lat temu w Polsce sibutraminą, o której wiadomo przecież było, że nie należy jej stosować przy zaburzeniach rytmu serca ani chorobie wieńcowej, ale ostatecznie zakazano jej sprzedaży z uwagi na podwyższone ryzyko kardiologiczne. Przy czym wielu lekarzy uważa, że zrobiono to na wyrost, z winy wadliwej metodologii analizy statystycznej oraz ze strachu, że pojawi się zarzut pod adresem ekspertów Europejskiej Agencji Leków i amerykańskiej FDA, że znowu coś przeoczyli. Natomiast ostatnio u stosujących Belviq, czyli lorkaserynę, dopatrzono się zwiększonej zachorowalności na szereg nowotworów.

Mimo porażek i burzliwej przeszłości apetyt na nowe specyfiki mające ułatwiać leczenie otyłości wcale nie mija. Choć są preparaty, które ostały się na lokalnych rynkach mimo ryzyka powikłań, jak np. fentermina w Stanach Zjednoczonych, stosowana w krótkoterminowych kuracjach lub w połączeniu z przeciwpadaczkowym topiramatem. Albo takie, które wymagają od pacjentów większych wyrzeczeń przy zmianie nawyków żywieniowych, jak orlistat, wchodzący na rynek kilkanaście lat temu w aurze uniwersalnego wymiatacza tłuszczu. Dziś tak niewielu z niego korzysta, że aptekom nie opłaca się go sprowadzać. Ci, którzy nie stosują się do zaleceń dietetycznych podczas przyjmowania orlistatu, cierpią na intensywne tłuszczowe biegunki, opisane w ulotce jako działania niepożądane, i zamiast zmienić nawyki żywieniowe, wolą odstawić lek z uwagi na jego efekty uboczne.

– Niektórzy nie rozumieją, że tzw. chudy boczek lub chuda śmietana też zawierają kaloryczny tłuszcz, którego powinni się wystrzegać – komentuje prof. Olszanecka-Glinianowicz. Inna sprawa, że kiedyś wszyscy wyobrażali sobie, że ludzie otyli opychają się tonami żywności. – A większość z nich wcale nie je dużo, tylko stale sięga po wysokoenergetyczne drobiazgi – zauważa profesor. – Migdały lub fistaszki są zdrowe, ale nie w nadmiarze!

Tymczasem pacjenci nie mają świadomości, że pochłaniając naraz 100-gramową porcję orzechów, zjadają de facto obiad, bo taka ich ilość, w zależności od gatunku, to 400–600 kcal. Na talerzu widać konkrety, w których kalorie są ukryte – kotlet, kluski, nieraz boczek – i podczas reżimu dietetycznego łatwiej się tego wystrzec niż nie mniej kalorycznych słodkich i tłustych przekąsek, które wielu lubi podjadać między obiadem a podwieczorkiem albo przy wieczornym filmie.

– Dlatego idealny lek, który pomagałby długo kontrolować masę ciała, powinien zmieniać spojrzenie na jedzenie – mówi prof. Olszanecka-Glinianowicz. I precyzuje: – Czyli zmniejszać głód, ale przede wszystkim hamować apetyt. Bo to nie głód, lecz hedonistyczna potrzeba poszukiwania pokarmu – nie tyle w celu zaspokojenia głodu, co dla przyjemności jego zjedzenia – bywa najczęstszą przyczyną rozwoju nadwagi i otyłości.

Przesterować układ

Chorzy na otyłość nie wiedzą, że ich problem to nie obwód brzucha, lecz wadliwie działające w mózgu neuroprzekaźniki, za sprawą których nie potrafią się powstrzymać przed czekoladą lub chipsami. Wiara w to, że przemysł farmaceutyczny wprowadzi na rynek preparat, który rozpuści im tkankę tłuszczową lub szybko ją ulotni, jest płonna jak oczekiwanie na nierealne efekty większości cudownych diet. Rzeczywistym źródłem większości zachorowań na otyłość nie jest – jak się powszechnie wydaje – zaburzony metabolizm, lecz trudność zapanowania nad apetytem. Dlatego w fachowej literaturze anglojęzycznej coraz częściej słowo appetite zastępuje craving, wyraz oznaczający pożądanie. – To najlepiej oddaje potrzebę jedzenia pod wpływem emocji, która z czasem staje się niepohamowana – przyznaje ekspertka. Osoby otyłe jedzą nie w celu zaspokojenia głodu, lecz odczuwania przyjemności, bo czymże innym jest nieodparte pragnienie włożenia do ust czekoladki z marcepanem po sytym obiedzie?

Chcąc zmienić to nastawienie, trzeba zadziałać w mózgu na szlaki sygnałów, które regulują te pozytywne wrażenia. Taką drogę przeciera od kilku lat Mysimba – specyfik będący połączeniem dwóch substancji czynnych (bupropionu i naltreksonu), które wcześniej stosowane były pojedynczo w leczeniu depresji oraz uzależnienia od nikotyny i alkoholu (czyż jedzenie nie może stać się uzależnieniem?). Pierwszy hamuje wychwyt zwrotny dopaminy i noradrenaliny, drugi blokuje receptory opioidowe. Przez te dwa mechanizmy Mysimba stymuluje układ nagrody, hamując pobieranie pokarmu w celu odczuwania przyjemności. Ponadto w podwzgórzu bupropion wywołuje odczucie sytości, a naltrekson je wydłuża.

Problem polega na tym, że oprócz hamowania tego układu w ośrodkowym układzie nerwowym trzeba również mieć pod kontrolą układ kary, w którym najważniejszą rolę odgrywa neuroprzekaźnik: serotonina. – Dlatego pacjentom, u których wydaje mi się to konieczne, proponuję w połączeniu z Mysimbą klasyczne leki z tzw. grupy SSRI. Są to selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, które z powodzeniem stosuje się m.in. w leczeniu depresji – uzupełnia prof. Olszanecka-Glinianowicz. Jednoczasowa modyfikacja układu nagrody i kary oraz oddziaływanie na trzy neuroprzekaźniki przynoszą lepsze efekty, zwłaszcza że nałóg jedzenia nie jest tu zazwyczaj jedynym problemem, gdyż często towarzyszy mu uzależnienie od gier komputerowych albo hazardu. Zaburzenia odżywiania nie są też już domeną kobiet, bo coraz częściej występują u mężczyzn.

I przybywa świadomych swojej choroby, a nade wszystko tego, że choć chcieliby zmienić swoje nastawienie do odżywiania – nie potrafią. Tkwią w nałogu podobnym do alkoholizmu, z którego trudno się wyleczyć i nawet po latach terapii trzeba uważać, aby do niego nie wrócić. Jedzenie pod wpływem emocji to również coś takiego jak stan nieprawidłowej glikemii, czyli podniesionego poziomu glukozy na czczo, które zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy. Jeśli ktoś je, by poprawić sobie nastrój, ten nawyk może się wkrótce przekształcić w zespół kompulsywnego jedzenia, a w następnym etapie – w jedzenie nałogowe. Odsetek osób jedzących pod wpływem emocji sięga 60–80 proc. chorych na otyłość, a jedzących nałogowo – 20–30 proc. W samej Polsce może to być 2–3 mln osób (na 9 mln szacowana jest liczba chorych z różnym stopniem otyłości).

Potencjalny rynek jest więc ogromny nie tylko dlatego, że zachorowania na otyłość mają rozmiar epidemii (jedynej, której nie wywołują drobnoustroje), ale także z tego powodu, że leki, które pomagają schudnąć, trzeba przyjmować długotrwale, tak jak przy cukrzycy, astmie, nadciśnieniu... Jeśli chory zaniedba właściwe zasady odżywiania albo odpuści sobie farmakologiczny nadzór nad neuroprzekaźnikami, masa ciała znów wzrośnie. Bo co nie pozwala wyleczyć się skutecznie? Nie pusty żołądek, tylko mózg, a przede wszystkim szwankujący w nim układ nagrody. Czy można tę sytuację zmienić? Potrzeba do tego farmakologicznego przesterowania układu nagrody oraz psychoterapii, która pomoże oduczyć utrwalonych zachowań w radzeniu sobie z emocjami.

Paweł Walewski

Od 1996 roku publicysta Działu Naukowego "Polityki". Z wykształcenia lekarz, z zawodu od ponad 20 lat dziennikarz medyczny. Laureat wielu nagród, m.in. Grand Press, The Best Cancer Reporter Award oraz SDP. Za swoją działalność promującą edukację zdrowotną i społeczną otrzymał także tytuł Rzecznika Chorych na Raka, nagrodę Czerwonej Kokardki (przyznawaną przez środowiska osób żyjących z HIV/AIDS) oraz "Złote Pióro Farmacji".