Szpieg w komórce

Krew często ratuje życie, ale czasem budzi złe skojarzenia. Już w połowie minionego wieku odkryto, że może być źródłem żółtaczki, a wybuch epidemii AIDS sprawił, że zaczęto się jej obsesyjnie bać. Nikt nie ma złudzeń: z krwią trzeba się obchodzić ostrożnie. Dziś każda jej porcja przewidziana do transfuzji poddawana jest w stacjach krwiodawstwa ścisłej kontroli. Na tyle dokładnej, na ile pozwalają dostępne metody wykrywania niebezpiecznych zarazków. Oczywiście, może pojawić się jakiś nowy bakcyl, przed którym, przynajmniej na początku, nie będziemy potrafili się bronić.

Obawy związane z transfuzją nie mogą przesłonić roli, jaką krew odgrywa w naszym organizmie: przenosi tlen, substancje odżywcze, hormony oraz produkty przemiany materii, a przede wszystkim jest zapleczem naturalnych sił obronnych. Nieraz może być groźnym źródłem infekcji, ale na co dzień wyspecjalizowane komórki znajdujące się w osoczu bronią nas przed mikrobami jak najbardziej oddani żołnierze.

W pięciu litrach krążącego w naczyniach płynu wędrują miliardy komórek uczestniczących w reakcjach, o jakich na ogół nie mamy pojęcia. Dzięki popularnemu badaniu zwanemu morfologią każdy może poznać podstawowy skład swojej krwi, który odzwierciedla stan zdrowia (pisaliśmy o tym dokładnie w „Książeczce Zdrowia”, dodatku do POLITYKI 4/06). Ale prawdziwym fenomenem, z jakim mamy do czynienia w przypadku krwinek czerwonych i białych, są antygeny obecne na ich powierzchni. Dzięki nim krew może ratować życie i określa naszą odporność. Od niedawna wiadomo również, że ich obecność może pomóc w prognozowaniu przebiegu kuracji rozmaitych chorób.

– Białka znajdujące się na powierzchni czerwonych krwinek to po prostu grupy krwi, czyli antygeny A i B, które każdy człowiek ma w określonej kombinacji albo nie ma ich wcale – wyjaśnia prof. Wiesław Jędrzejczak, krajowy konsultant w dziedzinie hematologii. Odkryty na początku XX w. przez austriackiego patologa Karla Landsteinera układ grupowy AB0 dzieli się na cztery kombinacje: A, B, AB i 0 (posiadacz takiej grupy nie ma antygenów grupowych). Okazuje się jednak, że znacznie ciekawszy i bogatszy układ antygenów mają na swojej powierzchni krwinki białe, zwane leukocytami. W odróżnieniu od czterech głównych grup krwi tutaj możliwość kombinacji sięga... sześciu miliardów – niemal tyle, ile wynosi liczba ludności całego świata. To układ zgodności tkankowej, zwany układem HLA (z ang. Human Leukocyte Antigens), od którego zależy m.in. dobór właściwego szpiku do przeszczepu. Wnikając coraz głębiej w naturę tych białek, można również coraz więcej powiedzieć o sprawności sił obronnych organizmu, a to bezcenna wiedza
w wielu specjalnościach medycznych.

Zacznijmy jednak od rozszyfrowania układu HLA. Podczas gdy znajomość grup krwi jest na ogół powszechna, z istnienia antygenów HLA zdają sobie sprawę pacjenci czekający na przeszczep, a zwłaszcza ofiary białaczek wymagające przeszczepienia szpiku. Wtedy rozpoczyna się rozpaczliwe poszukiwanie dla nich dawcy, którego układ HLA będzie najbliższy ich antygenom (a najlepiej taki sam). Tymczasem antygeny zgodności tkankowej odgrywają w życiu nawet zdrowych ludzi niezwykle ważną rolę, ponieważ są odpowiedzialne za pracę układu odpornościowego. – To dzięki nim komórki mogą wzajemnie identyfikować się w obrębie organizmu – tłumaczy prof. Jędrzejczak. – I rozpoznawać te, które są obce i które trzeba zabić. Są to swoiste dowody osobiste komórek.

Kompleks HLA znajduje się na szóstym chromosomie i mimo że składa się z wielu genów, dziedziczymy go wraz z resztą chromosomu w całości, tak jakby był pojedynczym genem. Rodzeństwo może mieć w następstwie dziedziczenia cztery różne kombinacje antygenów HLA (zarówno matka jak i ojciec mają po dwa szóste chromosomy, więc ich dzieci mają cztery możliwe kombinacje). To oznacza, że twój brat lub siostra mają 25 proc. szans, iż ich układ HLA jest identyczny z twoim. Czy to dużo? Hematolodzy pocieszają, że tak. I, chcąc nie chcąc, stają w jednym szeregu z orędownikami polityki prorodzinnej, zachęcając do posiadania jak największej liczby dzieci, gdyż w dużych rodzinach łatwość znalezienia identycznego układu HLA jest dużo większa niż w przypadku jedynaków. – Moi dziadkowie mieli 10 dzieci, więc każde z nich mogło liczyć w razie potrzeby przeszczepu na rodzinnego dawcę – opowiada prof. Jędrzejczak. – Rodzice mieli trójkę dzieci, więc moje szanse są już tylko 50-procentowe.

70 proc. osób oczekujących na transplantację szpiku nie ma takiego szczęścia i trzeba dla nich znaleźć obcego dawcę z najbardziej zbliżonym układem HLA. Poszukiwanie tych kombinacji w międzynarodowych rejestrach dawców szpiku można porównać do szukania igły w stogu siana, choć ich pula zwiększyła się w ostatnich latach do ponad 11 mln. Stąd nieustające apele o dobrowolne zgłaszanie gotowości do oddania szpiku – im więcej takich ochotników, tym większe szanse, że uda się znaleźć dawcę.

Układ HLA odkryto na przełomie lat 50. i 60. minionego wieku, znacznie później niż grupy krwi, a wyjaśnienie pełnej roli, jaką odgrywa w naszym organizmie, to wciąż niezamknięta historia ostatniego trzydziestolecia. O znaczeniu badań nad antygenami HLA świadczy fakt, że niemal wszystkich zaangażowanych w nie pionierów wyróżniono prestiżowymi Nagrodami Nobla w dziedzinie medycyny: odkrywca układu HLA Jean Dausset otrzymał ją w 1980 r., a Peter Doherty i Rolf Zinkernagel – za poznanie mechanizmów jego działania – w 1996 r. (rozmowę z tą parą uczonych, zatytułowaną „Medyczna fantazja”, zamieściliśmy w POLITYCE 38/98).

Zlokalizowanie antygenów zgodności tkankowej poprawiło wyniki leczenia białaczek. Aż tyle i tylko tyle. – Transplantologia była pierwszą dziedziną, która skorzystała na tym odkryciu – mówi nasz ekspert. – Po raz pierwszy można było dobrać dawcę do biorcy szpiku. Ale nie wiedziano, po co komórki mają na swojej powierzchni te antygeny. Okazało się, że w skład naturalnych sił obronnych ustroju wchodzą nie tylko sami żołnierze frontowi – limfocyty zabijające, które niszczą dostające się do wnętrza organizmu zarazki. To o wiele bardziej różnorodna kadra inteligentnych obrońców, w której obok plutonu egzekucyjnego są zwiadowcy, saperzy i świetnie wyszkoleni szpiedzy. Dlatego nasze białe krwinki (limfocyty są jedną z podgrup tej bardzo różnorodnej populacji komórek) nie tylko niszczą mikroorganizmy, ale odbierają również sygnały płynące z własnych tkanek, dzięki czemu potrafią odróżnić zakażone komórki od zdrowych. A wszystko to właśnie zasługa obecności na powierzchni komórek antygenów układu HLA, pełniącego rolę
systemu sygnalizacji.

Dzięki nim nasze siły obronne mogą się zorientować, czy mają do czynienia z komórką zakażoną na przykład wirusem, którą trzeba usunąć. Jak to możliwe? To białka układu HLA wynoszą cechy zarazków obecnych we wnętrzu komórek na ich powierzchnię, a że cząsteczki tych białek mają widlasty kształt przypominający literę Y (który powinien być idealnie dopasowany do komórek odpornościowych), te z cechami wirusa wyglądają inaczej. Układ odporności otrzymuje więc sygnał, którą komórkę należy odstrzelić.

Niestety, pociski trafiają nieraz we własne szeregi. To sytuacja, która pojawia się w tzw. chorobach autoimmunizacyjnych, kiedy pewne antygeny HLA wiążą się z predyspozycją na przykład do reumatoidalnego zapalenia stawów. W tym wypadku układ odporności chorego niszczy zdrowe komórki w stawach. Z podobnym mechanizmem mamy do czynienia w przypadku zagłady komórek produkujących insulinę (dochodzi wtedy do cukrzycy) lub komórek układu nerwowego (co prowadzi do stwardnienia rozsianego). Bezpośrednia przyczyna chorób autoimmunizacyjnych nie jest znana, ale wiele już wiadomo o genach odpowiedzialnych za wspomniany mechanizm autodestrukcji. Kompleks HLA zawiera wiele z nich.

Czy zatem nie byłoby celowe, byśmy w młodości mogli mieć rozszyfrowany (podobnie jak grupy krwi) układ antygenów zgodności tkankowej? W przypadku zachorowania na białaczkę szybciej można by wtedy zacząć poszukiwania dawcy szpiku. Prof. Wiesław Jędrzejczak jest sceptyczny: – Niewiele by to pomogło. Gdy ktoś zaczyna chorować na białaczkę, z reguły nie wymaga transplantacji szpiku następnego dnia i mamy czas na wykonanie odpowiednich badań. A jak nie ma na to czasu, nie ma też czasu na przeszczep. Jeśli choroba rozwija się w ciągu kilku godzin lub dni, pacjent nie będzie w stanie jej przeżyć.

A jednak coraz więcej krajów nie ogranicza się już do oznaczania układu HLA tylko u ludzi chorych na białaczkę lub wspomniane choroby autoimmunizacyjne. Sprawdza się go na przykład u osób zakażonych wirusem HIV, które muszą rozpocząć kurację. – Potrafimy ustalić, czy warto podawać pacjentom wybrane leki, czy skorzystać z innych, lepiej tolerowanych – mówił podczas niedawnego IV Kongresu International AIDS Society w Sydney prof. Simon Mallal z Royal Perth Hospital. Wiadomo już, że osoby z konfiguracją HLA-B5701 narażone są na groźną nadwrażliwość po otrzymaniu popularnego leku antyretrowirusowego Abacaviru. – Niektórzy lekarze wolą dmuchać na zimne i w ogóle nie podają chorym tego preparatu, choć wystarczyłoby sprawdzić ich układ HLA pod kątem występowania tej konfiguracji – dodaje prof. Mallal. Specjaliści chorób zakaźnych będą więc zmuszeni w niedalekiej przyszłości dołączyć do hematologów, którzy zdążyli się już oswoić z różnymi tajemnicami układu HLA. W Polsce pojawi się pewnie problem kosztów jego
oznaczeń, szacowanych dziś w najbardziej podstawowej wersji na około 300 zł. To właśnie brak pieniędzy ogranicza rozwój programu rekrutacji niespokrewnionych dawców szpiku, bo na przetestowanie tysiąca potencjalnych dawców potrzeba kilkuset tysięcy złotych.

Poznanie układu HLA nie zapowiadało przełomu, jaki nastąpił dzięki temu odkryciu w immunologii i transplantologii. Nie zdawano sobie sprawy – co dzisiaj pokazuje przykład kuracji AIDS – że antygeny zgodności tkankowej, obecne na powierzchni komórek, mogą pomóc w doborze skutecznej terapii. W medycynie to najbardziej dziś eksploatowany kierunek badań, zwany farmakogenetyką – ma odpowiedzieć na pytanie, jak leczyć chorego indywidualnie, dobierając leki do jego profilu genetycznego. Pozytywne rezultaty spersonalizowanego leczenia widać też w onkologii, gdzie wykrycie określonych receptorów i antygenów na komórkach rakowych zwiększa skuteczność kuracji. Ta nowa medycyna oparta na genach, choć dziś wydaje się kosztowna, może w przyszłości przyczynić się do dużych oszczędności – nikt nie będzie leczony na ślepo, metodą prób i błędów.

Paweł Walewski