Koronawirus: Ludzkość kontratakuje. Oto, jak nam idzie

Służbę zdrowia i naukowców szukających szczepionki na koronawirusa można porównać do bohaterów "Gwiezdnych Wojen" - rebeliantów i obdarzonych Mocą rycerzy Jedi walczących ze złowrogim Imperium. Pierwsi skupiali się na walce z żołnierzami wroga, drudzy starali się dopaść imperialnych przywódców. Oba sposoby walki były potrzebne, bo działania jednych kupowały drugim czas na przygotowanie się do walki.

My, stosując się do reguł ostrożności, kupujemy czas różnym obozom walczących z koronawirusem rebeliantów.

Oto jak wygląda aktualny układ sił na froncie.

A. Plan Tarczy Odpornościowej

Pomysł jest taki – jak najszybciej opracować szczepionkę przeciwko wirusowi SARS-CoV-2 [1] (od redakcji: przypisy ze źródłami naukowymi znajdują się na końcu artykułu], podać ją jak największej liczbie osób i wyciszyć pandemię dzięki odporności zbiorowej. Wtedy każdy zaszczepiony zostaje wyposażony w "tarczę", która chroni przed zachorowaniem i jego, i najsłabszych przedstawicieli naszej społeczności. Sytuację, w której osiągnie się dużą wyszczepialność, można opisać tak: osoby immunokompetentne (czyli mające zdrowy, silny układ odporności) stają ramię w ramię, tworząc krąg – plecami do wewnątrz, twarzami i tarczami na zewnątrz. W środek bierzemy wymagających największej ochrony. Wirus nie przedrze się do środka okręgu, bo odbije się od naszych "tarcz" [2].

Czy taki plan może się powieść? I tak, i nie.

Pozytywne aspekty Planu Tarczy Odpornościowej

Chociaż SARS-CoV-2 jest dla nas nowym wirusem, znamy jego kuzynów. W poprzednich latach mieliśmy bowiem do czynienia z epidemiami MERS i SARS. Czyli polujemy na bandytę, który jest całkiem nowy w dzielnicy i niewiele o nim wiemy. Ale ponieważ inni przedstawiciele jego rodziny już wcześniej sporo nagrabili, możemy przewidzieć, jaki jest jego profil przestępstw, gdzie ma dziuplę, jak działa. I próbować go namierzyć.

Kandydaci na szczepionki

Dokładnie tym zajmuje się teraz kilkadziesiąt zespołów badawczych na całym świecie. Startują z poziomu wiedzy, którą pozyskali dzięki SARS oraz MERS i starają się znaleźć jak najlepszy sposób na opracowanie szczepienia [3, 4, 5]. WHO opublikowała listę czterdziestu jeden kandydatów na szczepionki wraz ze specyfikacjami [6]. Ich autorzy stosują bardzo różnorodne podejścia. Szacuje się, że największe szanse mają obecnie:

1) Amerykanie: Narodowy Instytut Alergii i Chorób Zakaźnych (National Institute of Allergy and Infectious Diseases – NIAID) we współpracy z Moderna Therapeutics [4], Baylor College of Medicine,

2) Niemcy: CureVac [7],

3) Francuzi: Sanofi Pasteur [8],

4) Zespoły międzynarodowe: Janssen (należący do Johnson & Johnson) [9], GSK oraz Clover Biopharmaceuticals [8], Inovio Pharmaceuticals i Beijing Advaccine Biotechnology [3, 8].

Co dokładnie robią? Wracamy do analogii z nowym bandytą na dzielnicy. Nasz układ odpornościowy jest oddziałem policji złożonym ze skutecznych specjalistów. Muszą oni jednak wiedzieć, kogo szukać i aresztować - czyli odbyć odpowiednie szkolenie. Tym szkoleniem jest właśnie szczepionka. Wprowadzona do ustroju pokazuje "oddziałom policji" znak rozpoznawczy bandyty i mówi: "po tym go poznacie; jak zobaczycie coś takiego, działajcie natychmiast". Znak rozpoznawczy to wyróżniająca poszukiwanego cecha. Co ważne – na tyle charakterystyczna i wyraźna, żeby "policjanci" w naszym organizmie zadziałali skutecznie, ale bez nadgorliwości.

Negatywne aspekty Planu Tarczy Odpornościowej

Już sam wybór tej cechy to problem, bo np. wskazujemy, że poszukiwany jest blondynem, a on nagle przefarbowuje się na rudo. Tak się właśnie dzieje, gdy wirusy mutują, a po SARS-CoV-2 spodziewamy się, że może mutować dość szybko [10]. Druga przeszkoda to słaba motywacja policjantów [11], czyli stan, w którym szczepionka w niewystarczającym stopniu pobudza układ odporności do działania. Trzecia przeszkoda może być wręcz odwrotna: policjanci w naszym ciele tak bardzo "nakręcą się" na zniszczenie bandyty, że zaczną strzelać do wszystkich dookoła, czyli ucierpi nasz organizm. Taki stan rzeczy nazywany jest efektem wzmocnienia immunologicznego i sprawia, że przeciw takim wirusom, jak RSV (Respiratory Syncytial Virus) dotychczas nie opracowano odpowiedniego szczepienia [12].

Przykłady powyżej pokazują, jak bardzo żmudny jest proces tworzenia szczepionek. Opracowujący je naukowcy muszą nie tylko obmyślić odpowiednią taktykę działania, ale też upewnić się, że produkt może być bezpiecznie podawany – stąd przed wprowadzeniem nowego szczepienia wykonuje się wieloetapowe testy.

Na czym stoimy?

Obecnie większość wymienionych przez WHO kandydatów na szczepionki jest już w fazie testów przedklinicznych, a 16 marca wspomniane Narodowy Instytut Alergii i Chorób Zakaźnych oraz Moderna podały szczepienie pierwszemu ochotnikowi [13]. Jednak ze względu na czasochłonny proces tworzenia tego rodzaju profilaktyki, użycie jej do ugaszenia pożaru, jakim jest obecna pandemia, wydaje się mało prawdopodobne. Szacowany czas potrzebny na opracowanie, zbadanie i wprowadzenie do użycia szczepień wynosi około 1,5 roku [11]. Wydaje się więc, że szczepionka będzie nam bardzo potrzebna, ale raczej w przyszłości. A obecnie musimy równolegle pracować w drugim obozie rebelianckim, który zajmuje się terapią.

Drugi obóz rebeliancki: terapia

Plan Starej Broni Przeciwko Nowemu Wrogowi

W tej chwili nie potrafimy leczyć COVID-19. Jedyne, co możemy robić, to oddziaływanie na objawy infekcji, a nie na samego wirusa. Dlatego w terapii stosuje się niemal wyłącznie leki przeciwgorączkowe, a w uzasadnionych przypadkach również tlen. Mamy jednak dwa bardzo rozsądne pomysły, które pomogą nam zmienić ten stan rzeczy.

Pierwszy to wykorzystanie "starych" leków do unicestwienia nowego wroga.

Naukowcy na całym świecie prowadzą obecnie ponad 100 testów klinicznych, które mają na celu ustalenie skuteczności znanych leków w leczeniu infekcji wirusem SARS-CoV-2 [14]. Uważa się, że najbardziej obiecującymi kandydatami są farmaceutyki należące do dwóch grup: leków przeciwwirusowych oraz pierwotniakobójczych [15]. W pierwszej kategorii wymienia się przede wszystkim remdesivir, który wkracza do akcji dokładnie w tym momencie, w którym wirus zaczyna uruchamiać program kopiowania swojego materiału genetycznego. Zaatakowany w tym momencie patogen może i wniknie do ustroju, może i dostanie się do wnętrza komórek, ale nic więcej nie zrobi, bo linia produkcyjna, na której chciałby kopiować swoje RNA, zostaje zatrzymana [16].

Czy remdesivir okaże się skuteczny w leczeniu COVID-19? Pierwsze badania wskazują, że ma spory potencjał w powstrzymywaniu nowego koronawirusa przed replikacją [15, 16, 17].

Chlorochina

Inny obiecujący farmaceutyk to chlorochina oraz jej pochodna – hydroksychlorochina. Chińscy lekarze, którzy stosowali ten lek u pacjentów z COVID-19, notowali, że skraca on czas choroby i zwiększa szansę na skuteczne wyleczenie [18, 19, 20], a pierwsze testy laboratoryjne oceniające skuteczność chlorochiny i jej pochodnej w zwalczaniu SARS-CoV-2 dają obiecujące rezultaty [15, 21]. W Polsce Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych dopuścił stosowanie chlorochiny jako leczenia wspomagającego SARS-CoV-2 [22].

Odbezpieczone granaty

Oczywiście, poza badaniem skuteczności "starych" leków, wielu badaczy próbuje opracować całkiem nowe farmaceutyki, ukierunkowane specjalnie na nowego koronawirusa. Niektóre laboratoria kombinują w ten sposób: jest sporo ludzi, którym udało się przechorować COVID-19 i wyzdrowieć. Zrobili to dzięki swoim przeciwciałom, czyli indywidualizowanym "granatom" wytwarzanym przez limfocyty B i rzucanym w intruza. Gdyby więc podać takie przeciwciała tym osobom, które właśnie zachorowały, albo nawet tym, które nie są jeszcze zakażone, może udałoby się powstrzymać wirusa?

Prym w takim podejściu wiodą dwie firmy: Regeneron [23] oraz Vir Biotechnology [10]. Pierwsza z nich pozyskuje przeciwciała od specjalnych myszy laboratoryjnych, a druga – od ochotników, którzy przechorowali infekcje koronawirusowe. Czy to podejście jest słuszne? Czas pokaże. Pamiętajmy, że podawanie odbezpieczonych "granatów" wprost do ustroju to nie jest spacerek do parku. Dodatkowo istnieje różnica między wysłaniem na front broni (czyli podaniem przeciwciał) a wysłaniem razem z bronią dobrze wyszkolonych żołnierzy (czyli własną odpowiedzią immunologiczną konkretnego człowieka). Naukowcy będą musieli zbadać, czy zaproponowane przez nich rozwiązanie jest zarówno skuteczne, jak i bezpieczne.

Polskie światełko w tunelu

W obozie rebelianckim pracującym nad nową terapią mamy też badaczy, którzy próbują znaleźć piętę achillesową koronawirusa i stworzyć włócznię, która ugodzi go w to czułe miejsce [8]. Jednym z nich jest Polak – profesor Marcin Drąg, który wraz ze swoim zespołem z Politechniki Wrocławskiej, we współpracy z niemieckimi naukowcami z Lübeck University, ujawnił słaby punkt naszego wroga. Jest nim białko potrzebne wirusowi do replikacji: proteaza SARS-CoV-2 Mpro [24].

"Zsyntetyzowaliśmy kombinatoryczną bibliotekę fluorogenicznych substratów z glutaminą w pozycji P1. Użyliśmy jej do określenia preferencji substratowej proteaz SARS-CoV i SARS-CoV-2, z zastosowaniem zarówno naturalnych, jak i wielu nienaturalnych substratów" - podają naukowcy w swoim przedruku wyników badań [24].

Tłumacząc z języka medycznego na język polski: zespół profesora Drąga znalazł białko, bez którego wirus nie może się namnażać, opisał dokładnie, jaki ma ono kształt i jak wyglądają jego "włączniki". A mają one z grubsza kształt dziurki od klucza.

Aby białko odpowiadające za namnażanie wirusa zostało uruchomione, inne białko musi je "włączyć". Przekręcić klucz. Prof. Drąg i jego zespół wykonali precyzyjny odlew tej dziurki od klucza. Odlewem tym można zapchać dziurkę, a tym samym – uniemożliwić włączenie białka. Jeśli wirus nie będzie się mógł namnażać, infekcja zostanie powstrzymana.

Odlew "dziurki od klucza" ma jeszcze jedną zaletę – po połączeniu się z zamkiem wysyła sygnał świetlny, dlatego możemy go wykorzystać również do stworzenia bardzo precyzyjnych, szybkich i tanich testów diagnostycznych.

Nowa Nadzieja

Polski naukowiec i jego zespół nie opatentowali wyników swoich badań. Udostępnili je bezpłatnie, by inni naukowcy mogli stworzyć skuteczny lek na COVID-19.

Wszyscy mamy dość obecnej sytuacji. Jedni czują lęk, inni złość, ale chyba najgorsze jest poczucie beznadziei. Pocieszające jest więc to, że brak nadziei i celu to tylko złudzenia. Bo my naprawdę mamy na co czekać. Jeszcze nigdy wcześniej postęp nauk medycznych nie zachodził tak szybko. Jeszcze nigdy nie mieliśmy takich możliwości utrzymywania ze sobą kontaktu bez konieczności wychodzenia z domu. Jeszcze nigdy zespoły badaczy z całego świata nie współpracowały ze sobą tak ściśle. Jedyne, co powinniśmy teraz zrobić, to im wszystkim nie przeszkadzać. Stosować się do zaleceń dotyczących dystansowania społecznego i "kupować czas" naukowcom oraz odciążać służbę zdrowia. Rozwiązanie jest na horyzoncie. Zamiast nerwowo rozglądać się dookoła, patrzmy wszyscy razem w tamtym kierunku.

Każdy ze swojego domu.

Bibliografia:
1. CEPI (2020). CEPI welcomes UK Government's funding and highlights need for $2 billion to develop a vaccine against COVID-19. 6.03.2020.
2. Science Direct (2018). Topics. Herd Immunity.
3. Global Biodefense (2020). Inovio Selected by CEPI to Develop Vaccine Against New Coronavirus. 23.01.2020.
4. Pharmaceutical Technology (2020). Moderna delivers coronavirus vaccine candidate for Phase I trial. 25.02.2020.
5. Pardi, N., Hogan, M. J., Porter, F. W., & Weissman, D. (2018). mRNA vaccines—a new era in vaccinology. Nature reviews Drug discovery, 17(4), 261.
6. WHO (2020). DRAFT landscape of COVID-19 candidate vaccines. 13.03.2020.
7. Market Watch (2020). CureVac CEO Daniel Menichella Discusses Coronavirus Vaccine Development with U.S. President Donald Trump and Members of Coronavirus Task Force. 2.03.2020.
8. Garde, D. (2020). An updated guide to the coronavirus drugs and vaccines in development. Stat News, 19.03.2020.
9. Taylor, N.P. (2020). J&J allies with BARDA to accelerate coronavirus vaccine program. Fierce Biotech. 12.02.2020.
10. Saplakoglu, Y. (2020). How fast can the coronavirus mutate? Live Science. 6.03.2020.
11. Belluz, J., Irfan, U., Resnick, B. (2020). A simple guide to the vaccines and drugs that could fight coronavirus. Vox, 6.03.2020.
12. Openshaw, P. J., & Tregoning, J. S. (2005). Immune responses and disease enhancement during respiratory syncytial virus infection. Clinical microbiology reviews, 18(3), 541-555.
13. Lanese, N. (2020). 1st person in US gets experimental coronavirus vaccine. Live Science. 16.03.2020.
14. Clinical Trials (2020). COVID-19. 20.03.2020.
15. Wang, M., Cao, R., Zhang, L., Yang, X., Liu, J., Xu, M., & Xiao, G. (2020). Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell research, 30(3), 269-271.
16. Sakoulas, G., (2020). Remdesivir: A Promising Antiviral Against Coronaviruses. NEJM Journal Watch, 3.03.2020.
17. Harrison, C. (2020). Coronavirus puts drug repurposing on the fast track. 27.02.2020.
18. Arnst, J. (2020). Could an old malaria drug help fight the new coronavirus? ASBMB Today, 6.02.2020.
19. Gao, J., Tian, Z., & Yang, X. (2020). Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. BioScience Trends.
20. Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia. The multicenter collaboration group of Department of Science and Technology of Guangdong Province and Health Commission of Guangdong Province for chloroquine in the treatment of novel coronavirus pneumonia. Chin J Tuberc Respir Dis, 2020, 43.
21. Yao, X., Ye, F., Zhang, M., Cui, C., Huang, B., Niu, P., & Zhan, S. (2020). In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clinical Infectious Diseases.
22. Koronawirus. Porady: www.gov.pl/web/koronawirus/porady._
_23. Liu, A. (2020). J Fast-moving Regeneron eyes summer clinical trial for COVID-19 antibody cocktail therapy. Fierce Biotech. 18.03.2020.
24. Rut, W., Groborz, K., Zhang, L., Sun, X., Zmudzinski, M., Hilgenfeld, R., & Drag, M. (2020). Substrate specificity profiling of SARS-CoV-2 Mpro protease provides basis for anti-COVID-19 drug design. bioRxiv.